宁波

　　“在中国，去参加一些医药行业会议，其中90%甚至95%的讲话内容都是关于肿瘤以及肿瘤免疫治疗，同质化是非常严重的。而CDE(国家药监局药品审评中心)这次发布的文件，也是针对抗肿瘤药物的研发。这个文件实际上就是强调我们的药物研发要具有临床价值。”近日，鸿运华宁高级副总裁、首席科学家张成博士接受21世纪经济报道专访时表示。

　　从全球销售TOP10的药物看来，抗体药物在市场占据了大片天地，并且是治疗肿瘤的重要药物。我国肿瘤的发病和死亡率在逐年上升，对抗体药物的需求巨大，使得国内抗体药物的市场飞速发展，但也出现各种热门靶点扎堆等现象。

　　7月2日，国家药监局药品审评中心(CDE)发布“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”(下称《原则》)。根据该《原则》，以后国内创新药申报新药临床试验，要和现有方案中最优的药物“头对头”对比，否则不能上市。这直接降低了me-too药物(具有独立知识产权，药效与同类突破性药物相当)上市的可能性。

　　近年来，国内生物医药企业发展迅速，但由于技术层面的很多共性，突破性的源头创新仍需要时间的积累，如何在中国创新药快速发展的进程中找到自身定位，快速实现源头转化，成为细分领域佼佼者，如何用差异化的研发策略实现源头创新及转化。

　　张成认为，从长期来看，该《原则》会给真正有价值的创新提供更多资源，避免重复研发带来的同质化竞争，利好行业长期发展。“生物医药公司转向风险更大的、具有全球价值的原创或者差异化产品势在必行。CDE的文件也是在支持我们自己的创新药企，无论是从技术上，资金、人力上，还是后续的创新发展，乃至在国际竞争上，对我们都是有帮助的。”

　　临床价值导向

　　业内专家表示，此次征求意见的指导原则虽然专门指向抗肿瘤药物，但以临床价值为导向的药物临床研发并不仅限于抗肿瘤药物，而是适用于所有适应症的新药研发。

　　这对当下国内创新药靶点扎堆、me-too泛滥、低水平重复、缺乏真正的创新等现象，也是一针警醒剂。

　　目前我国已成为抗体药物在研数量最多的国家，国内抗体药物研究的热门靶点主要包括PD-1/PD-L1、TNF-α、VEGF、HER-2、CD20和EGFR等，目前均已有多家企业的产品上市或处于上市审批中。

　　热门靶点扎堆，研发同质化严重是近些年中国医药行业发展难以回避的问题。

　　被公认为扎堆严重的PD-(L)1为例。7月5日，乐普生物PD-1普特利单抗新药上市申请，获得国家药监局受理，成为第9款申报上市的国产PD-1。

　　目前，国内市场上已经获批上市的PD-1类药物共有8款，其中4款国产药物进入医保，年治疗费用已降到10万元以内。

　　争抢赛道，追逐热门靶点，大搞license-in，me-too，虽然看似在抢夺先机，快速盈利，但如果没有一批核心的原创、原研药物，只一味引入许可或仿制来缓一时之急，这样其实并不利于企业的持续健康发展。

　　me-too 同样被“叫停”。7月27日，康辰药业发布公告称，公司的地拉罗司分散片注册申请已撤回，终止注册程序。这款投入2000多万元研发的药物乃是仿制的诺华原研药地拉罗司(商品名“恩瑞格”)。

　　康辰药业现主营仅有一款创新药“苏灵”，这是一款止血药。为应对未来三五年内无产品上市的空档期，2020年7月，康辰药业向泰凌医药收购骨科药“密盖息”。“密盖息”原研厂家也是诺华，2016年时诺华把它卖给了泰凌医药。但是康辰药业接盘后，收益并不乐观。

　　虽然当下市场仍是以仿创结合为主，但是未来，只有做出真正的创新药，解决临床需求才是更为契合实际的发展方向。

　　如何在中国创新药快速发展的进程中找到自身定位，快速实现源头转化，成为细分领域佼佼者，如何用差异化的研发策略实现源头创新及转化。

　　张成表示，通过国家层面出台政策，可以避免生物医药企业研发同质化问题愈发严重。“通过国家顶层设计把资源，不管是投资、融资，还是人力，合理配置给优秀的企业，让这些企业去做真正的创新。这样才能引导我们的企业在全球范围内与其他国际企业进行竞争。”

　　在张成看来，生物医药的发展主要由政策和技术双轮驱动，政策的直接影响包括医药审评、监管和保险报销等。

　　“2020年，中国继续稳步推进有利于创新的药政改革，包括优先审评成为常态，有条件上市的范围扩大，突破性疗法的通道开通和设立审评地域分中心。新一轮医保谈判启动，国家医保局发布了《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》(2021年7月)更受关注，也倒逼中国药企进行创新转型。”张成向21世纪经济报道记者分析称。

　　冲刺全球“重磅炸弹”新药？

　　实际上，中国已经有一些生物医药企业在成立之初就将眼光放在全球，从专利申报、新药研发、临床试验等都在全球布局，后续也将冲刺全球市场。

　　鸿运华宁在此前也布局了全球，并且希望冲刺全球的中国“重磅炸弹”新药。

　　所谓“重磅炸弹”被制药行业用来指代年销售额达到10亿美元的创新药，即约60-70亿人民币销售额，并以此作为衡量一款药物开发是否大获成功的标准。

　　据公开数据及国信证券研究所、国泰君安等整理数据显示，石药集团的明星产品恩必普，是国家化学1 类新药，2020年年报显示恩必普的销售收入增加17.4%，根据以往公开数据预计其2020年销售收入超过70亿元；中国生物制药2018年获批的安罗替尼，2019年迅速放量销售额达30亿元，业内统计2020年将达40+亿元。

　　不过，从销售情况看，上述药物都是基于中国市场，截至目前中国还鲜少有全球市场的“重磅炸弹”，尤其是在创新药领域。

　　张成指出，做真正的创新药，首先要能够在全球范围获得专利，这是创新药的一个显著标签。其次，与其他药物分子相比，要具有真正不同的结构，拥有更好的疗效，同时安全性也要更有保障。“要安全，要有好的疗效，这两个是最基本的。我们也希望能够做出国际上的重磅药物，而且是以美元为单位的重磅药物。”

　　在加入鸿运华宁之前，张成曾在千年制药和安进公司任职，一直从事以GPCR(G蛋白偶联受体)为靶点的治疗性抗体的研发。

　　“鸿运华宁从一开始就做GPCR，因为它是非常重要的靶点。医院开的处方药中，30%多都是作用于GPCR靶点的，这些大部分都是小分子化学药和低分子量多肽类药物。”张成向21世纪经济报道记者介绍说。

　　目前大多数药物靶点可以归为以下五种：GPCR、离子通道、激酶、核激素受体以及蛋白酶类。其中GPCR是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，大约有800多个家族成员，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、代谢系统等器官和组织。

　　现阶段可用于药物开发的GPCR靶标约有370个，其中大约有80个可望用于抗体药物的开发，所以先行者具有一定的选择空间。但是，以GPCR为靶标的抗体药物开发是行业内公认难啃的“硬骨头”，与PD-1/PD-L1、HER-2等单次跨膜蛋白相比，GPCR构象更为复杂，开发难度很大。

　　张成进一步解释称，GPCR主要是小分子，虽然它拥有很多可能的靶点，但研发难度确实很大。因为小分子的特异性和选择性比较差，其中一个问题就是会引发心血管毒性，这种毒副作用会导致心率不齐等症状。

　　虽然研发困难重重，但张成也表示，如果是要启动新药的研发，GPCR绝对是一个利器。

　　公开资料显示，直到2018年，世界上才出现了仅有的两款以GPCR为靶点的抗体药物，分别为日本协和发酵麒麟的Potelieo(适应症为难治型T细胞白血病/淋巴瘤)和安进与诺华共同开发的Aimovig(适应症为偏头痛)。

　　在市场规模上，Aimovig已表现出“重磅炸弹”潜质。其2019年全年销售收入达到4.09亿美元。据EvaluatePharma预测，2022年Aimovig年销售额将达到11.70亿美元，乐观人士认为该款药的销售峰值有望破百亿美元。

　　通过近几年的研发，鸿运华宁在这个“利器”上也取得了相应的创新与突破。

　　鸿运华宁自主研发的超长效GLP-1受体激动剂GMA102注射液(Glutazumab)，由靶向GLP-1受体的人源化抗体与GLP-1片段融合而成，临床适应症为2型糖尿病(GMA102)和肥胖症(GMA105)。已于2018年获得国家药品监督管理局针对2型糖尿病适应症的临床试验批件。目前适应症为2型糖尿病的GMA102已经进入三期临床试验。

　　此外，鸿运华宁还自主研发了全世界首个靶向内皮素受体(ETa)的单克隆抗体药物GMA301注射液，临床适应症为肺动脉高压。2017年获得美国FDA罕见病药物(孤儿药)资格认定。目前，该药物已同时获得中美的临床试验许可，正在开展针对肺动脉高压患者的中美多中心Ⅰb期临床试验。

　　今年3月，鸿运华宁进行了C轮融资。这轮融资由招商局集团健康板块领投，泰格医药、同创伟业、Parkland Medtech Limited、紫曜基金、东冠集团、博睿资本、中源资本等参与投资，融资金额逾7800万美元。

　　融资资金将主要用于推进抗体新药GMA102(2型糖尿病)、GMA105(肥胖症)、GMA301A/B(成人、儿童肺动脉高压)、GMA131(糖尿病肾病)等核心产品的境内外临床试验，推动M-body新药分子的临床申报及其它后续管线项目开发。

　　有了资本的加持，再加上前期的研发，或许会助力鸿运华宁冲击“重磅炸弹”新药。

（文章来源：21世纪经济报道）

文章来源：21世纪经济报道

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